«Метотрексат»: инструкция по применению, отзывы, аналоги

Согласно информации в инструкции, «Метотрексат» – препарат для борьбы с опухолями. Наименование средство получило за счет активного компонента метотрексата. В среднем одна упаковка стоит от 200 рублей и больше. «Метотрексат» выпускает австрийская фармацевтическая . На аптечных полках средство представлено картонными коробками, содержащими таблетки «Метотрексат» и инструкцию. В одной пачке – одна банка из пластика, в ней – полсотни таблеток. Каждый экземпляр содержит 2,5 мг активного соединения. Кроме того, «Метотрексат» изготавливается в виде вещества для инъективного введения.

Фармакологические особенности

«Метотрексат» принадлежит к классу противоопухолевых медикаментов, имеющих эффект цитостатиков. Средство относится к классу антиметаболитов, способно угнетать дигидрофолатредуктазу, участвующую в химических реакциях дигидрофолиевой кислоты. Следовательно, в организме контролируется количество генерируемой тетрагидрофолиевой кислоты, которая способна транспортировать ферменты углерода, участвующие в процессах генерации пуриновых нуклеотидов, продуктов их взаимодействия с другими веществами.

Производитель в инструкции к «Метотрексату» указывает, что вскоре после попадания активного соединения в организм угнетается митоз на клеточном уровне. Определенное влияние есть на ДНК (продуцирование, репарацию). Наибольший эффект «Метотрексат» проявляет относительно склонных к активной пролиферации тканей. Исследования показали, что это:

• эпителий слизистых полости рта;
• кишечные оболочки;
• ткани мочевого пузыря;
• атипичные злокачественные клетки;
• эмбриональные структуры;
• элементы костного мозга.

В инструкции «Метотрексата» упоминается, что медикамент принадлежит к категории не только противоопухолевых, но и иммунодепрессивных средств. Это необходимо учитывать при назначении его пациентам в рамках терапевтического курса, особенно продолжительного.

Кинетика вещества

Инструкция по применению «Метотрексата» гласит, что способность организма воспринимать активное соединение определяется дозировкой медикамента. Если одновременно использовать 30 мг, тогда всасываемость достаточно хорошая, а биологическая доступность достигает 60%.

Если «Метотрексат» используется для лечения детей, у которых установлена лейкемия, абсорбция оценивается в 23-95%.

В инструкции по применению «Метотрексата» производитель обращает внимание: наибольшие концентрации активного соединения в кровеносной системе достижимы не ранее, чем через 40 минут после поступления таблеток в пищу, но и не позднее четырех часов с момента приема. Если принимать таблетки во время трапезы, скорость всасывания уменьшается, снижаются максимальные показатели концентрации в кровеносной системе.

Способность вступать в связи с кровяными белковыми структурами (альбуминами) оценивается в 50%. Вскоре после всасывания вещество распределяется по органам и тканям. Наибольшие показатели накопления свойственны:

• печени;
• почкам;
• селезенке.

При этом происходит трансформация в полиглутаматы.

В инструкции по применению «Метотрексата» указывается на возможность накопительного эффекта в перечисленных органах, причем вещество может скапливаться неделями и месяцами.

Если использовать медикамент в дозировке, рекомендованной производителем, метотрексат практически не просачивается сквозь барьер головного мозга. Испытания показали, что вещество проникает в материнское молоко.

Фармакодинамика

Подавляет митоз, рост активно пролиферирующих тканей (в т.ч. костного мозга), тормозит прогрессирование опухолей.

Максимальная концентрация в крови Метотрексата наступает через 30-60 минут. У пациентов с лейкемией могут быть колебания до 3 часов.

В плазме крови связывается с альбуминами. При одновременном приеме с салицилатами, хлорамфениколами, сульфаниламидами, тетрациклинами, фенитоином может быть конкурентное замещение.

Метотрексат через гематоэнцефалический барьер не проникает, для этого его необходимо вводить интратекально.

Период полувыведения Метотрексата около 6-7 часов, в случае высоких доз – увеличивается до 17 часов.Выводится в основном (90%) почками в течение суток. Около 10% выводится с желчью.

В случае тяжелых нарушений почек выведение удлиняется.

Метотрексат может накапливаться в печени, почках и селезенке в виде продуктов метаболизма.

Особенности биологических реакций

В инструкции по применению «Метотрексата» производитель предупреждает, что при пероральном использовании препарата частично процесс метаболизма происходит за счет микрофлоры кишечного тракта, но основной объем реакций приходится на печень. Локализация (печень) не зависит от формы введения метотрексата в организм больного.

Основной метаболит активного соединения – полиглутаминовая форма. Это вещество имеет фармакологическую активность, угнетает дигидрофолатредуктазу, предупреждает реакции формирования тимидина.

Если лекарство назначено в дозировке до 30 мг/м2, продолжительность полувыведения оценивается в 2-4 часа для начальной фазы, а вот конечная требует несколько больших временных промежутков – до десяти часов, если доза небольшая, на пять часов больше, если «Метотрексат» назначен в высокой дозировке.

Продолжительность полувыведения, как указано в инструкции по применению «Метотрексата» (уколов, таблеток), может существенно увеличиться, если пациент страдает недостаточностью функционирования почек. Основной путь экскреции – канальцевый, клубочковая фильтрация. Вещество покидает организм с уриной. Примерно одна десятая доля общего объема выводится желчью, в кишечном тракте происходит процесс реарбсорбции. Если выявлена почечная дисфункция, асцит, транссудат в выраженной форме, элиминация замедлена. Повторное использование «Метотрексата» провоцирует кумулятивный эффект. Накопление происходит в форме метаболитов – полиглутаматов.

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении Метотрексата с некоторыми лекарственными средствами могут возникать нежелательные эффекты:

• Производные кумарина или индандиона: повышение аитикоагулянтной активности, увеличение риска кровотечений;
• Неомицин: снижение абсорбции метотрексата;
• Противоподагрические лекарственные средства (колхицин, аллопуринол, сульфинпиразон): повышение концентрации мочевой кислоты в крови;
• Нестероидные противоспалительные препараты: увеличение концентрации и замедление элиминации метотрексата, что может привести к желудочно-кишечной интоксикации и смертельному исходу от тяжелой гематологической (на фоне высоких доз метотрексата);
• Урикозурические противоподагрические лекарственные средства: увеличение риска развития нефропатии;
• Теофилин: снижение клиренса метотрексата;
• Салицилаты, фенилбутазон, фенитоин, сульфаниламиды, производные сульфонилмочевины, аминобензойной кислоты, триметоприма или пириметамина, ряд антибиотиков (тетрациклин, пенициллин, хлорамфеникол), непрямые антикоагулянты и гиполипидемические лекарственные средства (колестирамин): усиление токсичности, что может привести к развитию тяжелого токсического действия, иногда даже с летальным исходом;
• Антибиотики, плохо всасывающиеся в желудочно-кишечный тракт (тетрациклины, хлорамфеникол): снижение абсорбции метотрексата и нарушение его метаболизма из-за подавления нормальной микрофлоры кишечника;
• Сульфасалазин, азатиоприн, ретиноиды, этанол и другие гепатотоксические лекарственные средства: повышение риска развития гепатотоксичности;
• L-аспарагиназа: снижение выраженности противоопухолевого действия метотрексата;
• Динитрогена оксид: развитие непредсказуемой тяжелой миелосупрессии и стоматита;
• Гематотоксические лекарственные средства: повышение риск развития гематотоксичности метотрексата;
• Фолатсодержащие лекарственные средства (включая поливитамины): снижение эффективности терапии метотрексатом;
• Амиодарон (при лечении псориаза): развитие изъявление кожи;
• Лекарственные средства, блокирующие канальцевую секрецию (например, пробенецид): повышение токсичности Метотрексата.

Метотрексат может понижать иммунный ответ на вакцинацию инактивированными и живыми вирусными вакцинами.

Применение цитарабина за 48 часов до или в течение 10 минут после начала терапии метотрексатом может привести к развитию синергидного цитотоксического эффекта (коррекцию режима дозирования следует проводить, основываясь на гематологических показателях).

При сочетании метотрексата с лучевой терапией может возрастать риск угнетения костного мозга.

Нельзя!

Инструкция по применению таблеток «Метотрексат» содержит упоминание о невозможности использования состава, если выявлены тяжелые, выраженные нарушения функциональности печени, почек. Нельзя применять, если диагноз содержит упоминания об:

• гипоплазии костного мозга;
• болезнях крови;
• лейко-, тромбоцитопении;
• анемии;
• инфицировании в острой стадии.

Инструкцией к таблеткам «Метотрексат» запрещается использовать медикамент, если пациент страдает повышенной восприимчивостью, чувствительностью к какому-либо соединению, использованному при изготовлении лекарства. Аналогичное условие распространяется и на форму выпуска для инъективного введения.

«Метотрексат» разрешен для пациентов строго старше трехлетнего возраста. Препарат нельзя использовать во время беременности и кормления грудью. Не допускается применять средство, если выявлен синдром иммунодефицита.

Синонимы нозологических групп

3 года.

Особенный случай

На необходимость особенно внимательного контроля за состоянием пациентов, страдающих язвой желудка или кишечника, указано в инструкции «Метотрексата». Ампулы, содержащие активное соединение, таблетки, основанные на нем, разрешены к употреблению при язвенном колите, но только в случае, если есть возможность обеспечить надлежащий уровень медицинского обслуживания. Производитель указывает на необходимость внимательного отношения, если у пациента установлены:

• инфицирование бактериями, вирусами, патологическими грибками;
• асцит;
• нехватка воды в организме;
• наличие в плевральной полости выпота;
• подагра, нефролитиаз, упоминаемые в истории болезни.

Можно использовать «Метотрексат» по инструкции при ревматоидном артрите, опухолевых процессах, если больной прежде уже проходил терапию химио-, лучевую, но такие условия анамнеза также требуют исключительно внимательного контроля состояния пациента.

Таблетки: правила приема

Как отмечают принимавшие препарат в своих отзывах на «Метотрексат», инструкция по применению дает четкое объяснение правилам употребления препарата, поэтому следовать установленной программе несложно. Таблетки предназначены для перорального приема, а длительность курса и дозировку выбирает доктор, оценивая индивидуальные особенности состояния клиента. При этом учитывается, проходит ли пациент химиотерапию, какой диагноз стал причиной для назначения «Метотрексата» (инструкция по применению при ревматоидном артрите немного отличается от правил лечения опухоли), каковы индивидуальные особенности реакции на медикамент.

Если основанием для назначения таблеток стала трофобластическая болезнь, тогда рекомендовано в день использовать от 15 мг до вдвое большего количества. Весь объем принимают за один раз. Длительность курса – пять дней. При необходимости программу повторяют, выдерживая между подходами недельный перерыв или немногим больше. Производитель указывает на возможность повтора курса при таком диагнозе 3-5 раз. Особенности лечения будут зависеть от выраженности токсического эффекта.

Еще один метод борьбы с трофобластическими опухолями – прием 50 мг ежедневно пять дней подряд, после чего делают месячный или более длительный перерыв. В рамках курса в пищу используют 300-400 мг активного соединения.

Показания к применению

От чего помогает Метотрексат? Согласно инструкции, препарат назначают в следующих случаях:

• Трофобластическая болезнь.
• Острый лимфолейкоз.
• Рак кожи, вульвы и шейки матки, молочной железы, рак полового члена, пищевода, легкого, плоскоклеточный рак шеи и головы, рак почки, мочеточника и почечной лоханки, рак печени.
• Мягкоклеточная и остеогенная саркома, саркома Юинга.
• Герминогенные опухоли яичников и яичка.
• Медуллобластома, ретинобластома, лимфогранулематоз.
• Грибовидный микоз в тяжелых стадиях.
• Ревматоидный артрит (в случае неэффективности других методов лечения).
• Тяжелые формы псориаза (при неэффективности адекватной терапии).

Диагнозы и правила

Согласно отзывам и инструкции по применению, «Метотрексат» эффективен, если выявлена неходжкинская лимфома. Препарат используют как элемент комплексной программы. На каждый квадратный метр поверхности тела назначают от 15 до 20 мг активного соединения. Лекарство принимают за один раз, в неделю – дважды. Альтернативный вариант – 7,5 мг/м2 в день пять суток подряд.

Отзывы и инструкция к «Метотрексату» содержат упоминание об эффективности лекарства при некоторых формах лейкоза, но препарат применяют только как один из пунктов комплексного лечения, поскольку монотерапия не покажет выраженного эффекта. При острой форме лимфобластного лейкоза показано принимать 3,3 мг/м2. Медикамент сочетают с лекарствами, содержащими преднизолон. Добившись ремиссии, можно использовать рассматриваемый препарат в количестве 15 мг/м2 дважды в неделю. Альтернативный вариант: 2,5 мг/кг раз в две недели.

Форма выпуска и состав

Метотрексат выпускают в форме таблеток, покрытых оболочкой: от темно-розового до розового цвета, на поперечном разрезе видны два слоя: ядро белого цвета с желтоватым оттенком и от темно-розового до розового цвета оболочка (по 10 либо 50 шт. в контурных ячейковых упаковках, по 1-6, 8, 10 упаковок в картонной пачке; по 20, 30, 40, 100 шт. в контурных ячейковых упаковках, по 1 упаковке в картонной пачке; по 50 шт. в полимерной или темной стеклянной банке, по 1 банке в картонной пачке).

В состав 1 таблетки входит:

• Активное вещество: метотрексат – 2,5 мг;
• Вспомогательные компоненты: сахароза (сахар) – 43,97 мг; тальк – 0,68 мг; картофельный крахмал – 21,82 мг; кросповидон – 0,34 мг; стеарат кальция – 0,34 мг; повидон – 0,35 мг.

Состав оболочки: пшеничная мука – 16,144 мг; сахароза (сахар) – 32,5865 мг; гидрат гидроксикарбоната магния – 20,457 мг; желатин – 0,138 мг; повидон– 0,166 мг; краситель азорубин (E122) (краситель кислотный красный 2C, кармуазин) – 0,0166 мг; воск – 0,0279 мг; диоксид титана – 0,45 мг; тальк – 0,014 мг.

Другие болезни

Чаще всего интересует пользователей, как можно заметить из вопросов и отзывов, инструкция к «Метотрексату» при ревматоидном артрите, но эта болезнь – далеко не единственная из класса неонкологических, при которой эффективны рассматриваемые таблетки и уколы. В частности, широко распространена практика применения препарата против псориаза. Дозировка на неделю – от 10 до 25 мг. Постепенно врач повышает объемы, отслеживая реакцию организма пациента. Снижение начинают, когда удастся добиться выраженного клинического эффекта. Основная задача – выявить, какое минимальное количество лекарства позволяет получить желаемый результат.

При грибовидном микозе препарат назначают сперва дважды в неделю по 25 мг, затем корректирует объемы, исходя из реакции организма. Оценивают качество функционирования кровеносной системы, побочные эффекты, ответ патологии. Есть два варианта: уменьшение используемых объемов препарата или его полная отмена.

Наибольший интерес у многих вызывает инструкция по применению «Метотрексата» при ревматоидном артрите. Средство начинают использовать с дозы 7,5 мг. Этот объем употребляют один раз в неделю либо за три приема, выдерживая между ними двенадцатичасовые временные промежутки. Чтобы получить выраженный, стойкий клинический эффект, можно увеличить используемые объемы до 20 мг. Инструкцией по применению «Метотрексат» при артрите рекомендован в минимальной эффективной дозировке, выбор которой осуществляют, сперва достигнув эффекта, затем начав уменьшать употребляемые пациентом дозы лекарства. Задача доктора – суметь выбрать такие объемы, когда «Метотрексат» эффективен, а его токсические эффекты для организма пациента минимальны.

Если артрит в хронической форме развился у ребенка, подростка, дозировку рассчитывают следующим образом: 10-30 мг/м2 или 0,3-1 мг/кг. Полученный при таких вычислениях объем препарата необходимо употреблять один раз в неделю. Средство используют за один раз.

Таблетки пероральные Метотрексат (Methotrexate)

Инструкция по медицинскому применению препарата

Описание фармакологического действия

Ингибирует дигидрофолатредуктазу (ДГФ), превращающую дигидрофолиевую кислоту в тетрагидрофолиевую, являющуюся донором одноуглеродных групп в синтезе пуриновых нуклеотидов и тимидилата, необходимых для синтеза ДНК. Кроме того, в клетке метотрексат подвергается полиглутаминированию с образованием метаболитов, оказывающих ингибиторное действие не только на ДГФ, но и на другие фолатзависимые ферменты, включая тимидилатсинтетазу, 5-аминоимидазол−4-карбоксамидорибонуклеотид(АИКАР)трансамилазу. Подавляет синтез и репарацию ДНК, клеточный митоз, в меньшей степени влияет на синтез РНК и белка. Обладает S-фазовой специфичностью, активен в отношении тканей с высокой пролиферативной активностью клеток, тормозит рост злокачественных новообразований. Наиболее чувствительны активно делящиеся клетки опухолей, а также костного мозга, эмбриона, слизистых оболочек полости рта, кишечника, мочевого пузыря. Оказывает цитотоксическое действие, обладает тератогенными свойствами.

Показания к применению

Хорионкарцинома матки, острый лимфолейкоз, опухоли ЦНС (лейкемоидная инфильтрация мозговых оболочек), рак молочной железы, рак головы и шеи, рак легких, мочевого пузыря, желудка; болезнь Ходжкина, неходжкинская лимфома, ретинобластома, остеосаркома, саркома Юинга, саркома мягких тканей; рефрактерный псориаз (только при установленном диагнозе в случае резистентности к другим видам терапии), ревматоидный артрит.

Форма выпуска

таблетки 2.5 мг; флакон (флакончик) 100 , коробка (коробочка) 1; таблетки, покрытые оболочкой 2.5 мг; банка (баночка) полимерная 50 , пачка картонная 1; таблетки, покрытые оболочкой 2.5 мг; упаковка контурная ячейковая 10 , пачка картонная 1,2,3,4,5,6,8,10; таблетки, покрытые оболочкой 2.5 мг; упаковка контурная ячейковая 50 , пачка картонная 2,3,4,5,6,8,10; таблетки, покрытые оболочкой 2.5 мг; контейнер полимерный 10,20,30,40,50,100 шт., пачка картонная 1; таблетки, покрытые пленочной оболочкой 2.5 мг; упаковка контурная ячейковая 10 , пачка картонная 1,2,3,5; таблетки, покрытые пленочной оболочкой 2.5 мг; флакон (флакончик) полимерный 50 , пачка картонная 1; таблетки, покрытые пленочной оболочкой 2.5 мг; банка (баночка) темного стекла 50 , пачка картонная 1;

Фармакокинетика

После приема внутрь в дозе 30 мг/м2 и ниже быстро и полностью всасывается из ЖКТ (биодоступность около 60%). У детей с лейкемией показатель абсорбции колеблется от 23 до 95%. Абсорбция значительно снижается при превышении дозы 80 мг/м2 (возможно из-за эффекта насыщения). Cmax достигается через 1–2 ч при пероральном и через 30–60 мин при в/м введении. Прием с пищей замедляет время, необходимое для достижения Сmax, примерно на 30 мин, но уровень абсорбции и биодоступность не меняются. После в/в введения быстро распределяется в пределах объема, эквивалентного общему объему жидкостей организма. Первоначальный объем распределения — 0,18 л/кг (18% массы тела), равновесный объем распределения составляет 0,4–0,8 л/кг (40–80% массы тела).

Использование во время беременности

Противопоказано при беременности (может вызвать гибель плода или стать причиной врожденных уродств). Категория действия на плод по FDA — X. На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Противопоказания к применению

Гиперчувствительность, иммунодефицит, анемия (в т.ч. гипо- и апластическая), лейкопения, тромбоцитопения, лейкоз с геморрагическим синдромом, печеночная или почечная недостаточность.

Побочные действия

Со стороны нервной системы и органов чувств: энцефалопатия (особенно при введении множественных доз интратекально, а также у больных после облучения головного мозга), головокружение, головная боль, нарушение зрения, сонливость, афазия, боль в области спины, ригидность мышц задней части шеи, судороги, паралич, гемипарез; в отдельных случаях — утомление, слабость, спутанность сознания, атаксия, тремор, раздражительность, кома; конъюнктивит, избыточное слезотечение, катаракта, светобоязнь, корковая слепота (при высоких дозах). Со стороны сердечно-сосудистой системы (кроветворение, гемостаз): анемия, лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения, лимфопения (особенно Т-лимфоциты), гипогаммаглобулинемия, геморрагия, септицемия вследствие лейкопении; редко — перикардит, экссудативный перикардит, гипотензия, тромбоэмболические изменения (артериальный тромбоз, церебральный тромбоз, тромбоз глубоких вен, тромбоз почечной вены, тромбофлебит, легочная эмболия). Со стороны респираторной системы: редко — интерстициальный пневмонит, фиброз легких, обострение легочных инфекций. Со стороны органов ЖКТ: гингивит, фарингит, язвенный стоматит, анорексия, тошнота, рвота, диарея, затрудненное глотание, мелена, изъязвление слизистой оболочки ЖКТ, желудочно-кишечное кровотечение, энтерит, поражение печени, фиброз и цирроз печени (вероятность повышена у больных, получающих непрерывную или длительную терапию). Со стороны мочеполовой системы: цистит, нефропатия, азотемия, гематурия, гиперурикемия или выраженная нефропатия, дисменорея, нестойкая олигоспермия, нарушение процесса оогенеза и сперматогенеза, фетальные дефекты. Со стороны кожных покровов: кожная эритема, зуд, выпадение волос (редко), фотосенсибилизация, экхимоз, угревидное высыпание, фурункулез, шелушение, де- или гиперпигментация кожи, образование волдырей, фолликулит, телеангиэктазия, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса — Джонсона. Аллергические реакции: лихорадка, озноб, сыпь, крапивница, анафилаксия. Прочие: иммуносупрессия, редко — оппортунистическая инфекция (бактериальная, вирусная, грибковая, протозойная), остеопороз, васкулит.

Способ применения и дозы

Дозу индивидуализируют в зависимости от вида опухоли, стадии заболевания, эффективности терапии, переносимости. Применяемые дозы в соответствии со схемами лечения разделяют на обычные (низкие) дозы (разовая доза ниже 100 мг/м2), средние (разовая доза 100–1000 мг/м2) и высокие (разовая доза выше 1000 мг/м2). Терапия обычными дозами (без прикрытия кальция фолинатом): в/в 15–20 мг/м2 2 раза в неделю или 30–50 мг/м2 однократно в неделю, или в/м, в/в 15 мг/м2 в день 5 дней с повторением через 2–3 нед. Терапия средними дозами: в/в 50–150 мг/м2 (без прикрытия кальция фолинатом) с повторением через 2–3 нед или 240 мг/м2 (в/в инфузия свыше 24 ч под прикрытием кальция фолината) c повторением через 4–7 дней; или 500–1000 мг/м2 (в/в инфузия свыше 36–42 ч под прикрытием кальция фолината) с повторением через 2–3 нед. Терапия высокими дозами (под прикрытием кальция фолината): 1000–1200 мг/м2 (в/в инфузия 1–6 ч) с повторением через 1–3 нед (требует мониторинга уровня метотрексата в сыворотке крови). Интратекально 0,2–0,5 мг/кг массы тела или 8–12 мг/м2 через каждые 2–3 дня. Максимальная доза для интратекального введения — 15 мг/м2. После уменьшения симптомов интервалы между курсами терапии составляют неделю, затем — месяц, пока не нормализуются показатели цереброспинальной жидкости. Профилактические интратекальные введения показаны каждые 6–8 нед. В тяжелых случаях генерализованного резистентного псориаза, включая псориатический артрит и другие аутоиммунные заболевания, парентерально 10–50 мг метотрексата с недельным интервалом. При резистентном ревматоидном артрите — в/м 5–15 мг 1 раз в неделю, максимальная доза в неделю — 25 мг. Внутрь (перед едой). Обычно начальная доза — 2,5–5 мг, далее дозу постепенно увеличивают до 7,5–25 мг в неделю, еженедельная доза — 10–25 мг, максимальная суммарная доза — 25 мг в неделю. Обычно 2,5 мг метотрексата принимают 3 раза в неделю с 12-часовым интервалом и с перерывом в неделю (понедельник — утром и вечером, вторник — утром, далее — перерыв до следующего понедельника).

Передозировка

Симптомы: специфические симптомы отсутствуют. Лечение: немедленное введение кальция фолината для нейтрализации миелотоксического действия метотрексата (внутрь, в/м или в/в). Доза кальция фолината должна быть по меньшей мере равна дозе метотрексата, ее необходимо ввести в течение первого часа; последующие дозы вводят по мере надобности. Увеличивают гидратацию организма, проводят ощелачивание мочи во избежание выпадения в осадок препарата и его метаболитов в мочевых путях.

Взаимодействия с другими препаратами

Усиленному и пролонгированному действию метотрексата, приводящему к интоксикации, способствует одновременное применение НПВС, барбитуратов, сульфаниламидов, кортикостероидов, тетрациклинов, триметоприма, хлорамфеникола, парааминобензойной и парааминогиппуровой кислот, пробенецида. Фолиевая кислота и ее производные снижают эффективность. Усиливает действие непрямых антикоагулянтов (производные кумарина или индандиона) и повышает риск кровотечений. Препараты группы пенициллина снижают почечный клиренс метотрексата. При одновременном применении метотрексата и аспарагиназы возможно блокирование действия метотрексата. Неомицин (для приема внутрь) может снижать всасывание метотрексата (для приема внутрь). Препараты, вызывающие патологические изменения крови, усиливают лейкопению и/или тромбоцитопению, если эти препараты оказывают такое же, как и метотрексат, действие в отношении функции костного мозга. Другие препараты, вызывающие угнетение функции костного мозга, или лучевая терапия потенцируют эффект и аддитивно угнетают функцию костного мозга. Возможен синергический цитотоксический эффект с цитарабином при одновременном использовании. При одновременном применении метотрексата (интратекально) с ацикловиром (парентерально) возможны неврологические нарушения. В сочетании с живыми вирусными вакцинами может вызывать интенсификацию процесса репликации вакцинного вируса, усиление побочного действия вакцины и снижение выработки антител в ответ на введение как живых, так и инактивированных вакцин.

Меры предосторожности при приеме

Применяют под тщательным врачебным контролем. Для своевременного выявления симптомов интоксикации необходимо контролировать состояние периферической крови (количество лейкоцитов и тромбоцитов: сначала через день, затем каждые 3–5 дней в течение первого месяца, далее 1 раз в 7–10 дней, в период ремиссии — 1 раз в 1–2 нед), активность печеночных трансаминаз, функцию почек, периодически проводить рентгеноскопию органов грудной клетки. Терапию метотрексатом прекращают, если число лимфоцитов в крови составляет менее 1,5·109/л, количество нейтрофилов — менее 0,2·109/л, количество тромбоцитов менее 75·109/л. Повышение уровня креатинина на 50% и более первоначального содержания требует повторного измерения клиренса креатинина. Возрастание уровня билирубина требует интенсивной дезинтоксикационной терапии. Исследование костномозгового кроветворения рекомендуется проводить до лечения, 1 раз в период лечения и по окончании курса. Уровень метотрексата в плазме определяют сразу же после окончания инфузии, а также через 24, 48 и 72 ч (для выявления признаков интоксикации, которую купируют введением кальция фолината). Во время лечения в повышенных и высоких дозах необходимо следить за рН мочи (реакция должна быть щелочной в день введения и в последующие 2–3 дня). Для этого в/в (капельно) вводят смесь из 40 мл 4,2% раствора натрия гидрокарбоната и 400–800 мл изотонического раствора натрия хлорида накануне, в день лечения и в последующие 2–3 дня. Лечение метотрексатом в повышенных и высоких дозах сочетают с усиленной гидратацией (до 2 л жидкости в сутки). Следует обратить особое внимание на случаи снижения кроветворной функции костного мозга, вызванные применением лучевой терапии, химиотерапии или длительным применением некоторых препаратов (сульфаниламиды, производные амидопирина, хлорамфеникол, индометацин). В таких случаях обычно ухудшается общее состояние, что представляет наибольшую опасность для больных молодого и пожилого возраста. При развитии диареи и язвенного стоматита терапию метотрексатом необходимо прервать, в противном случае это может привести к развитию геморрагического энтерита. При появлении признаков пульмональной токсичности (особенно сухой кашель без мокроты) лечение метотрексатом рекомендуется прекратить из-за риска, возможно, необратимого токсического действия на легкие. С осторожностью назначают больным с нарушенной функцией печени и/или почек (дозы снижают). Следует избегать применения алкоголя и препаратов, обладающих гепатотоксичностью, т.к. их использование при лечении метотрексатом увеличивает риск поражения печени; длительного пребывания на солнце. При комбинированном лечении следует принимать каждый препарат в назначенное время; при пропущенной дозе препарат не принимают, дозу не удваивают. В период лечения не рекомендуется проведение вакцинации вирусными вакцинами, следует избегать контакта с людьми, получившими вакцину против полиомиелита, с больными бактериальными инфекциями. Применять живые вирусные вакцины у больных лейкозом в стадии ремиссии не следует по крайней мере в течение 3 мес после последнего курса химиотерапии. Иммунизацию пероральной вакциной против полиомиелита людей, находящихся в близком контакте с таким больным, особенно членов семьи, следует отсрочить. Появление признаков угнетения функции костного мозга, необычных кровотечений или кровоизлияний, черного дегтеобразного стула, крови в моче или кале или точечных красных пятен на коже требует немедленной консультации врача. Соблюдать осторожность во избежание случайных порезов острыми предметами (безопасной бритвой, ножницами), избегать занятий контактными видами спорта или других ситуаций, при которых возможны кровоизлияние или травмы. Наличие асцита, плевральных экссудатов, выпота в области операционных ран способствует накоплению метотрексата в тканях и усилению его действия, что может привести к интоксикации организма. Стоматологические вмешательства следует по возможности завершить до начала терапии или отложить до нормализации картины крови (возможно повышение риска микробных инфекций, замедление процессов заживления, кровоточивость десен). В ходе лечения соблюдать осторожность при использовании зубных щеток, нитей или зубочисток. У больных с развившейся в результате применения метотрексата тромбоцитопенией рекомендуется соблюдать особые меры предосторожности (ограничение частоты венопункций, отказ от в/м инъекций, проведение анализов мочи, кала и секретов на скрытую кровь; предотвращение запоров, отказ от употребления ацетилсалициловой кислоты и т.д.), при лейкопении — тщательно следить за развитием инфекций. У больных с нейтропенией при повышении температуры применение антибиотиков необходимо начинать эмпирически.

Особые указания при приеме

Метотрексат для инъекций в виде лиофилизированного порошка в связи с присутствием консерванта не пригоден для интратекального введения. Следует избегать зачатия во время лечения метотрексатом и после него (мужчинам — 3 мес после лечения, женщинам — не менее одного овуляционного цикла). После проведения курса лечения метотрексатом рекомендуется применение кальция фолината для уменьшения токсических эффектов высоких доз препарата. Следует соблюдать необходимые правила использования и уничтожения препарата.

Условия хранения

Список Б.: В сухом, защищенном от света месте, при температуре 15–20 °C.

Срок годности

24 мес.

Принадлежность к ATX-классификации:

L Противоопухолевые препараты и иммуномодуляторы

L01 Противоопухолевые препараты

L01B Антиметаболиты

L01BA Аналоги фолиевой кислоты

L01BA01 Methotrexate

Побочные эффекты

Как и многие другие сходные препараты-аналоги, «Метотрексат» (отзывы, инструкция по применению это подтверждают) может спровоцировать большое разнообразие негативных реакций за счет повышенной токсичности компонентов. Производитель указывает на следующие возможные отрицательные последствия использования состава:

• тромбо-, нейтро-, панцито-, лейкопения;
• анемия;
• агранулоцитоз;
• эозинофилия;
• выпот в область перикарда;
• понижение давления;
• тромбы;
• рвота, тошнота;
• потеря веса;
• эрозии, язвы, кровотечения в ЖКТ;
• панкреатит;
• активизация ферментов печени;
• гепатит;
• энцефалопатия;
• тяга ко сну;
• болит и кружится голова;
• парез;
• нарушение зрения;
• легочный фиброз;
• ХОБЛ;
• признаки интерстициальной пневмонии;
• кожные реакции;
• некротические процессы;
• нефропатия;
• наличие в урине белковых структур, азота и включений крови;
• половая дисфункция, фертильность;
• дисменорея;
• миалгия;
• аллергия;
• сахарный диабет;
• лимфома;
• инфицирование цитомегаловирусом;
• васкулит;
• опоясывающий лишай;
• герпес.

О возможных негативных реакциях перед началом курса обязательно предупреждает врач. Доктор оценивает состояние больного и анализирует, какие именно негативные ответы наиболее вероятны, сразу дает инструкции, объясняет, как поступить, если состояние на фоне использования «Метотрексата» ухудшается.

Слишком много!

Клинические наблюдения показали, что никаких специфических симптомов при использовании излишне большого объема «Метотрексата» не возникает. Чтобы выявить факт переизбытка, необходимо взять образцы крови для лабораторного анализа и установления параметров концентрации активных соединений в жидкости.

Наиболее эффективная мера стабилизации состояния больного и предупреждения тяжелых последствий передозировки – использование специфического антидота. В настоящее время в качестве такого вещества применяют фолинат кальция. Желательно употребить его в кратчайшие сроки после поступления в организм избыточного количества «Метотрексата». Наилучший эффект процедура покажет, если антидот принять в течение первого часа после основного препарата. Дозировка кальциевого фолината – равная использованным в пищу объемам «Метотрексата» или больше.

После установления факта принятия слишком большого количества препарата за состоянием больного необходимо установить контроль. Время от времени берут образцы сыворотки крови для выявления концентрации метотрексата, на основании этих данных принимают решение о повторном применении антидота. Чтобы ускорить вывод медикамента из организма, следует больше пить, принять меры для повышения показателей щелочности урины. Для снижения вероятности нефропатии, спровоцированной осадком активного соединения, следует перед введением дополнительно исследовать урину на уровень щелочности, делать повторные анализы с шестичасовыми промежутками при применении антидота. Кальциевый фолинат используют, пока не удастся добиться в кровяной плазме концентрации метотрексата до 0,05 мкмоль/л. При этом щелочность должна превышать семь единиц.

Передозировка

При превышении указанной по инструкции или рекомендуемой врачом дозы препарата возникает угнетение кроветворной системы. В качестве антидота применяется фолинат кальция. Вещество необходимо ввести в первый час после приема медикамента, его доза должна соответствовать или превышать количество Метотрексата, поступившего внутрь. При тяжелой передозировке применяется гидратация организма, ощелачивание мочи. Если количество средства превышено при интратекольном введении, необходимо использовать антидот в сочетании с дренажем спинномозговой жидкости.

Особенные условия

Цитологическая токсичность «Метотрексата» вынуждает использовать средство крайне аккуратно. Препарат назначают только опытные, высококвалифицированные врачи. Действия медикамента довольно специфические, поэтому профессионал вводит больного в курс возможности негативных реакций, включая тяжелые. Обращают внимание, что «Метотрексат» может спровоцировать фатальные, необратимые негативные эффекты. Чтобы минимизировать риски, нужно строго следовать инструкции и разработанной терапевтической программе.

Чтобы использование «Метотрексата» было максимально безопасным, важно проходить курс под контролем врача. Медицинское наблюдение позволит вовремя понять, что токсичное действие тяжелое, принять меры для улучшения состояния пациента. Прежде чем назначить «Метотрексат», врач направляет пациента на анализы крови, чтобы установить количеств тромбоцитов, активность печеночных ферментов, билирубин, альбумин. Дополнительно назначают рентгеновский снимок грудной клетки, изучают работоспособность почек, а в отдельных случаях делают тесты с целью проверки наличия туберкулеза, гепатита. Категорически запрещено употреблять «Метотрексат» по собственному усмотрению – это станет причиной тяжелых последствий (вплоть до летального исхода).

Прием: нюансы

Если больному назначен «Метотрексат», придется регулярно проходить анализы для контроля качества работы периферической кровеносной системы, кроветворных органов. Врачи контролируют концентрацию тромбоцитов, лейкоцитов, на основании полученных из анализов данных принимают решение о необходимости отмены программы, если лекарство тяжело переносится больным.

Первый месяц использования медикамента требует проведения исследований крови через день, затем интервалы удлиняют до трех, иногда пяти суток. При продолжительном курсе систематический контроль крови проводят с десятидневными промежутками, а в период ремиссии – двухнедельными.

Прежде употребления «Метотрексата» пациент должен пройти осмотр у доктора. Врач проверит состояние глотки, слизистых ротовой полости. Время от времени делают анализы для выявления активности ферментов печени, креатининового клиренса и содержания в урине азота, а в крови – мочевой кислоты. Больному показана рентгеноскопия грудной клетки. Три раза (до старта курса, во время его прохождения и по мере завершения) проверяют работу кроветворных органов.

Особые указания

Цитотоксичность препарата требует осторожного обращения с ним. Назначение препарата может производить только опытный специалист. Учитывая свойства и особенности действия Метотрексата, врач должен информировать больного о способности препарата вызывать тяжелые, а порой и фатальные побочные действия и о необходимости соблюдения строгого режима терапии для их минимизации.

Применение препарата следует сопровождать тщательным медицинским наблюдением для своевременного выявления признаков токсического действия, их оценки, и принятия адекватных мер.

Назначение должно производиться на основании полного общего анализа крови с определением содержания тромбоцитов, биохимического анализа крови с установлением активности ферментов печени, сывороточного альбумина, билирубина, исследования функции почек, рентгенографии грудной клетки, при необходимости – тестов на гепатит и туберкулез.

Прием Метотрексата должен проходить в условиях регулярного контроля состояния периферической крови на предмет содержания числа лейкоцитов и тромбоцитов. В течение первого месяца терапии анализ проводится сначала через день, затем с интервалом в 3-5 дней. В последующий период – 1 раз в 7-10 дней, при ремиссии – 1 раз в 1-2 недели. Перед каждым приемом препарата на наличие изъязвлений обследуется слизистая поверхность рта и глотки. Следует проверять: систематически – активность печеночных трансаминаз, функцию почек (клиренс креатинина, азот мочевины), уровень концентрации мочевой кислоты в крови; периодически – рентгеноскопические исследования органов грудной клетки. Состояние костномозгового кроветворения проверяют трижды (до начала терапии, в период лечения, после завершения курса).

Действие препарата может вызвать острую или хроническую гепатотоксичность, включая фиброз и цирроз печени. Хроническая гепатотоксичность может стать следствием приема общей кумулятивной дозы 1,5 г или длительной (2 и более лет) терапии метотрексатом, и привести к фатальному исходу.

Учитывая токсическое воздействие метотрексата на организм больного, следует избегать одновременного назначения других гепатотоксических средств, кроме случаев очевидной необходимости.

Степень токсического эффекта препарата может быть обусловлена отягощающими сопутствующими факторами, такими как ожирение, алкоголизм, сахарный диабет и пожилой возраст больного.

Для объективной оценки функции печени кроме биохимических параметров рекомендуется использовать данные биопсии печени, полученные до начала или после 2-4 месяцев лечения.

В случае умеренного фиброза печени или наличия признаков цирроза метотрексат следует отменить, при диагностировании легкой формы фиброза рекомендуется повторное проведение биопсии через 6 месяцев. При незначительных гистологических изменениях печени (легкое портальное воспаление, жировые изменения) следует соблюдать особую осторожность при дальнейшем применении препарата.

При язвенном стоматите и диарее необходимо прервать терапию метотрексатом из-за большого риска развития геморрагического энтерита и прободения стенки кишечника.

Больным следует избегать воздействия прямых солнечных лучей и ультрафиолетового облучения, чтобы не допустить развитие реакции фотосенсибилизации.

Следует учитывать влияние препарата на иммунную систему при проведении иммунологических тестов и возможное ухудшение реакции на вакцинацию. Поэтому в период 3-12 месяцев после отмены препарата больному не показана иммунизация (кроме случаев, рекомендованных врачом), лицам, проживающим с больным, следует отменить иммунизацию против полиомиелита. Больному необходимо носить маску, чтобы избежать контакта с получавшими вакцину против полиомиелита людьми.

В период лечения пациентам детородного возраста необходимо применять надежные методы контрацепции, а также после окончания терапии – мужчинам в течение 3 месяцев, женщинам – на протяжении не менее после одного овуляционного цикла.

Для уменьшения токсичности высоких доз метотрексата после курса лечения больному показан прием кальция фолината.

Ввиду влияния препарата на центральную нервную систему (головокружения, ощущение усталости), пациентам необходимо воздержаться от управления транспортными средствами или механизмами в период терапии.

«Метотрексат»: влияние на печень

В некоторых случаях лекарство показывает выраженный отравляющий эффект на печень, причем такой возможен как в острой форме, так и в хронике. Есть риск цирроза, фиброза. В хронической форме токсичность для печени иногда наблюдается при кумулятивной дозе в полтора грамма либо продолжительной (двухлетней и больше) программе лечения. В этой ситуации есть риск летального исхода.

Поскольку препарат токсичен, производитель рекомендует в период его применения избегать других средств, способных отравить печень. Исключение – ситуации, когда необходимость в использовании таких препаратов очевидна, а обойтись без них не представляется возможным.

Уровень токсичности во многом зависит от сопутствующих факторов, ухудшающих общее состояние больного. В частности, «Метотрексат» сильнее влияет на печень при излишках веса, сахарном диабете, а также у пожилых и лиц, страдающих пристрастием к спиртному.

Чтобы адекватно оценить печеночные функции, необходимо не только брать образцы для анализов на биохимию, но и делать биопсию органа. Как правило, такой анализ сперва назначают до старта курса, повторяют исследование спустя 2-4 месяца.

Если установлен печеночный фиброз умеренной степени, если симптоматика позволяет заподозрить цирроз, «Метотрексат» отменяют. Если фиброз развился в легкой степени, спустя полгода после выявления этого факта нужно пройти повторную биопсию органа. Если гистологические изменения достаточно слабые, «Метотрексат» продолжают использовать, но делают это крайне аккуратно, чтобы вовремя заметить ухудшение состояния пациента.

Иммунитет и некоторые диагнозы

Если «Метотрексат» стал причиной диареи, стоматита, осложненного язвами, курс лечения останавливают, поскольку симптомы указывают на повышенный риск геморрагического энтерита. Кроме того, высока вероятность прободения кишечной стенки.

Во время курса лечения разумно избегать ультрафиолета, прямого воздействия солнечного света, поскольку есть вероятность появления повышенной чувствительности к свету.

«Метотрексат» влияет на иммунитет пациента. Врачи должны учитывать это, назначая тесты для выявления особенностей функционирования иммунной системы. Под влиянием активных компонентов препарата возможен атипичный ответ на вакцину. После о от трех месяцев до года необходимо избегать иммунизации, если случай не рекомендован доктором напрямую. Все люди, живущие с больным, на этот период должны отказаться от прививки от полиомиелита. Чтобы избежать случайного контакта с людьми, получившими такую вакцину, необходимо постоянно носить защитную маску.

Часто задаваемые вопросы

Является ли Метотрексат химиотерапевтическим средством?

Данный препарат создавался именно как химиотерапевтическое средство. Его можно использовать как самостоятельное средство, так и в сочетании с другими медикаментами. Специалисты отмечают повышенную эффективность этого фармацевтического продукта в терапии аутоиммунных и онкологических заболеваний. Помимо этого, Метотрексат выступает в роли абортивного средства.

Методжект и Метотрексат в чем разница?

Данные препараты являются структурными аналогами, так как оба изготавливаются на основе метотрексата. Различие между медикаментами заключается в схеме приема, дозировке, дополнительных компонентах и стоимости. Кроме того, Методжект изготовляется только в виде раствора для инъекций.

Относится ли Метотрексат к гормональным препаратам?

Несмотря на схожий принцип действия с глюкокортикоидными препаратами, в составе препарата отсутствуют гормональные компоненты.

Можно ли во время курса приема употреблять алкоголь?

Употребление спиртосодержащих напитков во время курса лечения может привести к увеличенной нагрузке на печень. Под влиянием этого фактора, увеличивается риск появления негативного воздействия состава на организм. Степень выраженности побочных действий предсказать невозможно. По мнению специалистов, одновременный прием Метотрексата и алкоголя может привести к летальному исходу.

Образ жизни и лечение

Во время приема «Метотрексата» пациентам репродуктивного возраста следует пользоваться надежными способами предупреждения зачатия. По завершении программы мужчинам следует применять контрацептивы не менее трех месяцев, а женщинам – один овуляторный цикл.

Чтобы токсичность компонентов «Метотрексата» была выражена слабее, во время курса следует использовать кальциевый фолинат.

«Метотрексат» воздействует на ЦНС, провоцирует вялость, усталость, иногда становится причиной головокружения. Это накладывает ограничения на возможность управления транспортом, работу с точными механизмами.

«Метотрексат»: аналоги

Инструкция по применению препарата указывает, что активное соединение называется «метотрексат», именно из-за него лекарству было дано такое имя. На этом же соединении основаны препараты:

• «Метортрит».
• «Зексат».
• «Эветрекс».

Как можно заключить из инструкции, аналогами «Метотрексата» являются препараты «Методжект», «Трексан». Если нет возможности приобрести выписанный доктором вариант, выбор замены следует согласовать с лечащим врачом, иначе результаты курса лечения будут непредсказуемыми. Необходимо помнить о токсичности активного вещества, на котором основаны все эти медикаменты. Употреблять его по собственному выбору недопустимо – последствия могут быть самыми тяжелыми.